מרינה אומנסקי | מה בין BOTOX, ARGIRELINE ו- 25 SNAP

שימוש ב BOTOX באמצעות הזרקות הינו כלי יעיל ונפוץ אצל רופאים פלסטיקאים רבים לצורך טשטוש והעלמת קמטים וקמטוטים. הבוטוקס המופק מהרעלן בוטוליניום פועל בדרך של שיתוק פעולת ההתכווצות של השרירים  באזורים בו הוא מוזרק, ועל ידי כך הוא מעלים ומטשטש את הקמטוטים באזורי ההבעה של האדם, שהם: אזור המצח, זוויות העיניים  ומסביב לפה. 

הארגירלין  ARGIRELINE או בשמו המדעי אצטיל הקסה פפטיד 3, מבצע פעולה דומה, אך הוא מוחדר לעור באמצעות קרם. חדירותן של מולקולות החומר לעור נובעת מהעובדה שמדובר במולקולה קצרה המורכבת מ 6 חומצות אמינו בלבד (Glu- Glu-Met- Gln- Arg-NH2 אצטיל)

 

מנגנון הפעולה של הארגילרין שונה משל הבוטוקס אך התוצאה דומה. הארגילרין הוכנס לשימוש לאחר שחיפשו תחליף לבוטוקס שייתן תוצאה דומה ללא הזרקות ובאמצעות מריחה בלבד. כדי שנבין את מנגנוני הפעולה של הבוטוקס הארגילרין וה-  SNAP-25 יש צורך בהבנת מנגנון הפעולה של הניירו סינפסות ושל חומר חשוב מאין כמוהו בשם אציטיל כולין, המשמש כמוליך עצבי של המערכת המוטורית ומערכת העצבים הפארא סימפתטית בגוף האדם. 

הסינפסות הינן הצמתים שבין העצבים והשרירים. אצטיל כולין משוחרר בכל סינפסה בה תא העצב מסתיים ברקמת שריר שלד. האציטיל כולין מכוון למבנים קטנים המכוניםENDPLATES של תאי השריר, אשר מכוסים במולקולות של קולטנים. כאשר קולטנים אלו מופעלים על ידי אציטיל כולין הם גורמים לתחילתו של קישור מולקולארי בתוך תאי השריר, אשר גורם לו בסופו של דבר להתכווץ. הבוטוקס, הנוצר מרעלן הבוטולינום, חוסם למעשה את שחרור האציטיל כולין בסינפסות, שהם כזכור הצמתים שבין העצבים והשרירים.

המנגנון הביוכימי של רעלן הבוטוליניום שממנו מופק הבוטוקס, מפרק חלבון שכינויו SNAP -25 הנמצא באברון הסינפסה והחיוני לשחרור האציטיל כולין. בשנות ה- 80 של המאה ה- 20 ד"ר OYLER  פענח רצף חומצות אמינו של חלבון SNAP-25 ופרסם את תוצאות מחקריו  בJournal of Cell Biology . בשנות ה- 90 SNAP-25 הפך לאובייקט  מחקרי  עקב חיפוש פיתרון חילופי לבוטולינוטוקסין. בחיפוש אחר תחליפים לבוטוקס שיתנו תוצאה דומה של שיתוק שרירים באמצעות מריחה בלבד וללא הזרקות, נמצא פפטיד ש "מתחפש" לחלבון SNAP-25 ותופס את מקומו, אך לא מבצע את פעולתו . כך הוא מונע את הפעלת השרירים ומביא לתוצאה המבוקשת. פפטיד זה שכאמור מוכר בשם ארגילרין הינו נגזרת של SNAP-25 אך קטן ממנו (מורכב מ 6 חומצות אמינו בלבד) ולכן מתאים למריחה.

שחרור אציטיל כולין מתרחש בכמה שלבים :

1. נדידת שלפוחיות סינפטיות של נוירונים אל איזור המטרה לצורך הפרשתו של אציטיל כולין.
2. הצמדה של ממברנת השלפוחית הסינפטיות עם ממברנת תאי המטרה. 
3. איחוי בין שתי הממברנות. 
4. שחרור המוליך העצבי אציטיל כולין אל תוך תא המטרה. תהליך הנקרא אנדוציטוזה.

השלב השלישי שלב האיחוי הינו שלב חשוב מאוד. בשלב זה יש איחוי ליפוזומים בין ממברנת השלפוחית הסינפטית עם ממברנת תאי המטרה. האיחוי מתבצע באמצעות קומפלקס חלבוני הנקרא SNARE והוא מורכב מהחלבונים הבאים :

1. SNAP-25 – קיצור של SYNAPTOSOMAL ASSOCIATED PROTEIN
2. VAMP- SYNAPTOBREVIN
3. SYNAPTOTAGMIN – P65
4. SYNTAXINE-HPC-1

הצמדה איכותית בין שתי הממברנות תלויה בהרכב מלא של חלבוני SNARE ולכן מחסור של אחד מהם לא מאפשר את ההצמדה והאיחוי של הממברנות התאיות.

עיקרון זה מנחה את השימוש בבוטוקס או בארגירלין. אם אין הצמדה או איחוי של ממברנות השלפוחיות הסינפטיות עם ממברנת תאי המטרה, אין הפרשה של אציטיל כולין וכתוצאה מכך אין התכווצות של שרירי ההבעה, כלומר אין קמטים. 

הבוטוקס מפרק את חלבון ה SNAP-25  שהינו אחד ממרכיבי SNARE ועל ידי כך חוסם את שחרור האציטיל כולין. הארגירלין פועל בצורה אחרת: הוא נצמד לקומפלקס  SNAREבמקום מולקולה של SNAP-25 ועל ידי כך יוצר "מולקולה מקולקלת" שאינה יכולה לייצר את הקומפלקס התקין שלSNARE  ולכן אין הצמדה ממברנית ואציטיל כולין אינו מופרש. 

בטולינוטוקסין מיוצר על ידי חיידק אנארובי Clostridium botulinum. ידועים 7 זנים של חיידקים אלו המייצרים נוירו- טוקסינים מסוגים  A, B, C1, D, E, F ו- G הגורמים לשיתוק השריר עקב פירוק חלבונים המרכיבים את קומפלקס ה- SNARE. 

בטבלה הבאה אפשר לראות את פירוק חלבוני ה- SNARE על ידי סוגים שונים של בוטולינוטוקסינים:

סוג בוטולינוטוקסין	SNAP-25	VAMP	SYNTAXINE
"BOTOX", " DISPORT"	+
" MIOBLOC", "NEIROBLOC"		+
C1	+		+
D		ּ+
E	+
F		+
G		+

מנגנון השפעה של בוטולינוטוקסין

a- נדידה, b- הצמדה , c- איחוי, אקסוציטוזה, d- שחרור, אנדוציטוזה

בשרטוט ניתן לראות את ארבעת השלבים השונים של שחרור האציטיל כולין הכוללים נדידה, הצמדה, איחוי ושחרור והשפעת הרעלן בוטוליוטוקסין על פירוק חלבון סנאפ 25. תוצאות הטיפול בהזרקות בוטוקס הינן לפרק זמן של כארבעה חודשים והטיפול בארגירלין יעיל כל עוד מורחים את הקרם באופן עקבי ומסודר.

הכותבת היא מרינה אומנסקי.